Eine Person, bei der heute Alzheimer diagnostiziert wurde, kann sich eines von vier Medikamenten verschreiben lassen. Keiner von ihnen hat etwas mit der Ursache der Krankheit zu tun und kann sie daher nicht heilen. Kürzlich hat das amerikanische Unternehmen Biogen die Zulassungsbehörden für ein fünftes, bahnbrechendes Medikament beantragt, das angeblich endlich nicht auf Symptome, sondern direkt auf Krankheiten abzielt. Aber bei ihm stellte sich heraus, dass alles nicht so einfach war. Wir werden Ihnen sagen, wie Amerikaner in einem Umfeld nach einer Antwort suchen, in dem klinische Studien zu gegenteiligen Ergebnissen führen.
Die Markteinführung eines neuen Medikaments bedeutet selten, dass das Problem mit der Krankheit ein für alle Mal gelöst ist. Jedes Mal, wenn das nächste Gesundheitsministerium ein anderes Heilmittel für eine Krankheit genehmigt – sei es etwas Alltägliches wie eine Erkältung oder destruktive wie Krebs – bleiben lange Verhandlungen und Berechnungen hinter den Kulissen. Welchen Patienten geht es besser? In welcher Phase? In welcher Dosierung und in welcher Dosierung? Zwischen „evidenzbasierten“Arzneimitteln und „nicht nachweislich wirksamen“Arzneimitteln gibt es ein kontinuierliches Spektrum von Optionen ohne klare Grenze. Jedes Mal, wenn wir ein Medikament als nutzlos erkennen, ziehen wir diese Grenze neu. Jedes Mal, wenn wir ein Mittel als wirksam bezeichnen, haben wir zahlreiche „Aber“im Kopf.
Ein klassisches Beispiel für solche „Aber“sind moderne Medikamente gegen die Alzheimer-Krankheit. Von den vier weltweit zugelassenen Medikamenten sollen drei die Arbeit bereits abgestorbener Neuronen kompensieren, und ein weiteres versucht, den Tod neuer Neuronen zu verlangsamen. Keiner von ihnen kann den Patienten retten, sie können nur die Neurodegeneration verlangsamen. Daher verbessern diese Medikamente zwar die Lebensqualität des Patienten, haben jedoch nichts mit der Behandlung der Krankheit selbst zu tun.
Und mit der Zeit wächst die Zahl der Patienten nur. Da die Lebenserwartung steigt und die Bevölkerung in den Industrieländern altert, tritt die Alzheimer-Krankheit immer häufiger auf. Inzwischen sind weltweit mindestens 50 Millionen Menschen davon betroffen – und die moderne Medizin kann ihnen keine Antwort geben. In 30 Jahren werden es 125 Millionen sein, und streng genommen ist nicht bekannt, ob die durchschnittliche Lebenserwartung weiter steigen wird, wenn Alzheimer weiterhin an der Spitze dieser Grafik "knabbert".
Wir haben auf einen wissenschaftlichen Durchbruch gewartet. Das letzte Medikament gegen Alzheimer (das das Absterben von Nervenzellen hemmt) erschien vor 17 Jahren - aber auch er konnte nicht triumphieren. Wer dieses Problem heute lösen kann, bekommt nicht nur die Lorbeeren des Gewinners (und da, wer weiß, vielleicht ist der Nobelpreis nicht mehr weit), sondern auch riesige Gewinne - all diese zig Millionen Menschen werden "süchtig" ab dem Tag der Diagnose bis zum Lebensende mit diesem Arzneimittel.
In Eile - bringen Sie die FDA zum Lachen
Es steht viel auf dem Spiel, die Versuchung ist groß und 2019 hat sich das chinesische Unternehmen Green Valley Pharmaceuticals zum Anwärter auf Lorbeeren erklärt (diese Geschichte haben wir im Text "The Fifth Superfluous" ausführlich analysiert). Anders als ihre Vorgänger versuchte sie, das Problem vom anderen Ende (im wahrsten Sinne des Wortes) anzugehen: Ihr Medikament GV-971 sollte nicht auf das Gehirn, sondern auf den Darm wirken. Indem man die „richtigen“Symbiontenbakterien füttert und die „falschen“nicht fördert, sollte das Medikament die Menge der von ihnen ausgeschiedenen entzündungsfördernden Proteine reduzieren – unter deren Einfluss sich auch die Immunzellen des Gehirns „beruhigen“sollen. und Muffelentzündung, die als eine der Ursachen der Alzheimer-Krankheit gilt.
Wie sich herausstellte, hatte der GV-971 gleich mehrere "aber" auf einmal: den zweifelhaften Ruf des Herstellers, die gescheiterte zweite Testphase und die verdächtigen Ergebnisse der dritten. Dies hinderte die chinesischen Behörden jedoch nicht daran, das Medikament für den begrenzten Gebrauch zuzulassen und auf dem Markt zuzulassen. Amerikanische und europäische Aufsichtsbehörden waren skeptischer und erlaubten Green Valley Pharmaceuticals nur die Durchführung einer erweiterten dritten Phase von Studien – mal sehen, was Sie in unserem Gebiet tun können. Die Ergebnisse werden erst 2024 versprochen, daher bleiben die Lorbeeren vorerst vakant.
Die Entscheidung der chinesischen Behörden sah voreilig aus, aber bei diesem Rennen steht so viel auf dem Spiel, dass es wichtiger sein kann, zuerst zu laufen, als die gesamte Distanz ehrlich zu gehen. Und sie hatten jemanden, dem sie nachjagen konnten: Der letzte der großen Pharmakonzerne blieb in den USA, der diese Distanz noch nicht verlassen hatte - Biogen.
Die Medizin, die es versucht
Das Medikament von Biogen, Aducanumab, funktioniert nach dem klassischen Prinzip: Es ist ein Antikörper gegen Amyloid Beta. Es wird angenommen, dass der Antikörper an den Aggregaten von Beta-Amyloid in Geweben haftet und Immunzellen dazu anregt, diese zu zerstören – wodurch das Nervengewebe von extrazellulären Trümmern befreit wird und den umgebenden Neuronen eine Überlebenschance gegeben wird. Und obwohl sich nicht alle Wissenschaftler einig sind, dass dies helfen wird, kann man diesem Medikament zumindest nicht die Schuld dafür geben, dass es nicht mit der Ursache der Krankheit in Verbindung gebracht wird.
Als das GV-971 auf den Markt kam und in den Schlagzeilen wissenschaftlicher Publikationen stand, hatten es Biogen und Aducanumab schwer. Anfang 2019 waren zwei große klinische Phase-III-Studien – EMERGE und ENGAGE – in vollem Gange, an denen 1.638 und 1.647 Alzheimer-Patienten im Frühstadium beteiligt waren.
Doch im März mussten beide Projekte gestoppt werden. Basierend auf den bis dahin gesammelten Daten berechneten die Forscher, dass das Medikament wahrscheinlich nicht so wirksam ist, wie sie dachten, sodass es keinen Sinn macht, die Gesundheit der Patienten zu gefährden. Die Teilnehmer an den Studien waren empört, die Mitarbeiter von Biogen empört, die Aktien des Unternehmens sanken und Analysten begruben die Hoffnung, die Alzheimer-Krankheit auf klassische Weise zu heilen. Und dann änderte das Management von Biogen seine Meinung.
Im Oktober 2019, einen Monat bevor das chinesische Unternehmen versuchte, die Zielschleife zu unterbrechen, sagten Biogen-Beamte, sie hätten die Daten aus beiden Tests sorgfältig neu berechnet und neuen Grund für Optimismus darin gefunden. Dabei ging es natürlich nicht um hundertprozentige Wirksamkeit und wundersame Heilung, sondern um einen bedeutenden Fortschritt auf der Skala von nutzlosen zu wirksamen Medikamenten. Es stellte sich heraus, dass in der ersten Studie, EMERGE, Patienten tatsächlich eine Abnahme der Anzahl von Amyloid-Aggregaten im Gehirn hatten und im Bereich der kognitiven Fähigkeiten der Fortschritt zwischen 15 und 87 Prozent lag (je nach Skala.). nach denen sie gemessen wurden).
Aber die zweite Studie, ENGAGE, erwies sich als viel schwieriger. Obwohl sich im Laufe der Zeit signifikant weniger Amyloid in den Gehirnen seiner Teilnehmer befand als in der Placebo-Gruppe, wurde kein Unterschied in Bezug auf die kognitiven Fähigkeiten festgestellt – äußere Anzeichen einer Neurodegeneration – wurden nicht gefunden. Woher diese Diskrepanz zwischen den beiden Tests kam, ist schwer zu sagen - vor allem, wenn man bedenkt, dass alle Berechnungen im Nachhinein erfolgen.
Einer Hypothese zufolge umfasste die ENGAGE-Stichprobe beispielsweise mehr Menschen mit rasch fortschreitender Erkrankung. Möglicherweise sind dabei andere Mechanismen beteiligt, denen Aducanumab machtlos gegenübersteht, und dann werden die Ergebnisse dieser Patienten die Statistik stark verderben. Wenn wir solche Personen aus der Stichprobe ausschließen, ändern sich die Ergebnisse nur in einem der Zweige der ENGAGE-Studie. Das bedeutet, dass die Stichprobe tatsächlich heterogen ausfallen könnte.
Auf diese Weise haben sich die durchschnittlichen Werte auf der Skala für kognitive Beeinträchtigungen der Alzheimer-Krankheit verändert. Eine Verschiebung nach links ist ein Zeichen der Verbesserung, eine Verschiebung nach rechts ein Zeichen der Verschlechterung. 301 - ENGAGE-Studie, 302 - EMERGE-Studie. Jede zweite Zeile entspricht der Stichprobe, aus der Patienten mit einer sich schnell entwickelnden Erkrankung ausgeschlossen wurden. Hervorgehoben die ENGAGE-Probe mit einer hohen Dosis des Medikaments - bei der der Ausschluss dieser Patienten das durchschnittliche Ergebnis erheblich beeinflusst
Halb gutes Ergebnis
Biogen hat so oder so einen Antrag bei der FDA gestellt, und gemeinsam stürzten sie sich in den Abgrund der Datenneuberechnung. Es dauerte ein Jahr - in dem es den Zeitungen gelang, den chinesischen Durchbruch zu vergessen, die FDA auf die Kontrolle über Medikamente und Impfstoffe gegen das Coronavirus umgestellt wurde und die Führung von Biogen genau dieses Coronavirus zu ihrem jährlichen Gipfel brachte und einen Ausbruch von mindestens 90. verursachte Fälle. Doch trotz dieser Hindernisse berechnete das Ad-hoc-Komitee die Daten von Biogen weiter neu – und berichtete Anfang November über die Früchte seiner Überlegungen.
Die Ergebnisse in einer kurzen Nacherzählung sehen so aus: „Die Daten der beiden Versuche der dritten Phase unterscheiden sich stark voneinander. Wir wissen nicht genau, was dies verursacht hat – ungleiche Stichproben, Protokollanpassungen während der Studien oder statistische Ausreißer – aber wir glauben, dass diese Diskrepanz ausreicht, um diese Ergebnisse unabhängig voneinander zu betrachten. Mit anderen Worten, laut den Autoren dieses Berichts sind die Ergebnisse beider Tests gleich und beeinflussen sich nicht gegenseitig. Das heißt, die Tatsache, dass Aducanumab in einer der Studien versagt hat, schmälert nicht das in der zweiten Studie erzielte Ergebnis - was nur ermöglicht, dass das Medikament als wirksam angesehen wird.
So stellte der FDA-Ausschuss seine eigenen Chefs vor die ewige Frage: Wie charakterisiert man ein Glas, in dem genau die Hälfte des Wassers steckt? Kann ein Medikament als wirksam angesehen werden, wenn es in jedem zweiten Versuch rigoros wirkt?
Bei Drogen beschränkt sich dieses Dilemma nicht darauf, optimistisch oder pessimistisch zu sein. Auf diese Frage gibt es keine Antwort, die für alle gleichermaßen geeignet wäre. Wenn Sie entscheiden, dass die Hälfte der erfolgreichen Studien nicht ausreicht, um mit einem Medikament die Messlatte für die Wirksamkeit zu sprengen, werden Millionen von Menschen ohne eine einzige Chance auf Heilung bleiben. Was wäre, wenn er mindestens der Hälfte von ihnen wirklich helfen könnte? Was wäre, wenn Entwickler und Ärzte, nachdem sie es an vorgefertigten Millionen ausprobiert haben, lernen könnten, es besser anzuwenden und eine wirksamere Dosierung zu finden?
Wenn Sie entscheiden, dass die Bedeutung des Erfolgs wichtiger ist als das Scheitern, und ein Medikament mit zweifelhafter Wirksamkeit zulässt, dann wird es vielleicht zunächst weniger Unzufriedene geben - die öffentliche Forderung nach einem Sieg über Alzheimer ist schmerzhaft stark - aber die Folgen können viel sein ernsthafter. Ärzte werden den Patienten das Medikament verschreiben – und sie verklagen, weil sie nicht wirken. Patienten werden mit der Einnahme dieses Medikaments beginnen – und sich damit die Chance nehmen, an klinischen Studien zu neuen, möglicherweise wirksameren Therapien teilzunehmen.
Und wenn sich das Erfolgs-Misser-Verhältnis danach nicht ausgleicht, wird die FDA als erste Organisation dafür kritisiert, dass sie an der falschen Stelle die Grenze zwischen fast nutzlos und unterdurchschnittlich trennt. Genau dies geschieht bereits mit zwei Gentherapie-Medikamenten gegen spinale Muskelatrophie (von denen eines übrigens auch von Biogen hergestellt wird). Ein paar Jahre nachdem sie auf den Markt gekommen sind, haben Ärzte und die wissenschaftliche Gemeinschaft begonnen, sanft darauf hinzuweisen, dass diese Medikamente nicht so gut wirken, wie ihnen gesagt wurde. Und da sie teurer sind als jedes andere Medikament auf der Erde (wir haben im Blog "Die Injektion kostete zwei Millionen" darüber geschrieben, warum das so ist), dann sind diese Behauptungen verständlich - die Behandlung der spinalen Muskelatrophie kann die US-Gesundheit ernsthaft treffen Pflegebudget bzw. Und wenn man bedenkt, wie viele Alzheimer-Patienten sofort ein neues Medikament "Biogen" bekommen wollen, wenn es auf den Markt kommt, ist davon auszugehen, dass die Öffentlichkeit die FDA mit besonderer Härte danach fragen wird.
Auf diese Weise variierten die Scores für kognitive Beeinträchtigungen zwischen den Patienten während der gesamten Studie mit Aducanumab. Erfolgreiche Branchenergebnisse, EMERGE
Auf diese Weise variierten die Scores für kognitive Beeinträchtigungen zwischen den Patienten während der gesamten Studie mit Aducanumab. Verzweigungsergebnisse fehlgeschlagen, ENGAGE
Die FDA steht vor einer viel größeren Herausforderung als ihre chinesischen Kollegen vor einem Jahr. Die Zulassung von GV-971 mag für chinesische Patienten eine große Sache gewesen sein, aber sie hat verhindert, dass das Medikament das Land verlässt. Der Einflussbereich der USA und damit der FDA ist viel breiter – und die Zulassung des Medikaments in den USA vereinfacht seine Anerkennung zumindest in Europa, wo ein erheblicher Teil der Lösungsmittelalterung stattfindet, erheblich Bevölkerung, die an einer Alzheimer-Behandlung interessiert ist.
Wenn es schwer ist Nein zu sagen
Das FDA-Komitee, das die Ergebnisse für Biogen berichtete, hat keine Entscheidungsbefugnis. Er bewertet nur die Qualität der Daten - und seine Einschätzung hat Biogen und seine Idee eindeutig begünstigt: Das Gremium stimmte mit dem Unternehmen überein, dass ein positives Ergebnis in einem Test so bleibt, egal was im nächsten passiert.
Wenige Tage nach der Veröffentlichung des Berichts sollte dieser auf einem externen Expertentreffen diskutiert werden. Und die Bilanz ihrer Stimmen fiel strikt gegensätzlich aus: 10 „dagegen“, nur eine „dafür“.
Das System der Checks and Balances hat wieder funktioniert. Die FDA hat zwei unabhängige Antworten auf eine Frage erhalten, für die es keine gute Lösung gibt. Dennoch dienen sowohl die erste als auch die zweite Option lediglich als Empfehlung. Die FDA versprach, die endgültige Entscheidung im März zu treffen – und er muss Solomon sein. Vor allem, wenn man bedenkt, dass es noch viele solcher Geschichten geben wird.
Vor einigen Tagen sagte ein anderes Unternehmen, das eine andere unbesiegte Krankheit behandelt - Amyotrophe Lateralsklerose -, dass die Ergebnisse seiner klinischen Studien nur auf den ersten Blick enttäuschend aussehen. Da Unternehmensvertreter jedoch ein gewisses Potenzial darin sehen, zählen sie in den Fußstapfen von Biogen auf die Unterstützung der FDA und eine gründliche gemeinsame Neuberechnung der Daten.
Und gerade jetzt steht die FDA vor der Notwendigkeit, eine dringendere Entscheidung zu treffen als Alzheimer oder amyotrophe Lateralsklerose. Das Unternehmen Pfizer, das als erstes die vorläufigen Ergebnisse der Tests seines Anti-Coronavirus-Impfstoffs zusammenfasste, gab kürzlich bekannt, dass es bereits Unterlagen für die Registrierung vorbereitet. Am 8. und 10. Dezember hat die FDA eine Entscheidung zugesagt - aber leicht wird es kaum, da die Testdaten noch nirgendwo veröffentlicht wurden und seit dem Zeitpunkt der Impfung die meisten Teilnehmer die beiden noch nicht bestanden haben von der FDA selbst festgelegte Monate, in denen die Forscher sicherstellen müssen, dass der Impfstoff sicher ist. …
Im Fall des Biogen-Medikaments war die öffentliche Nachfrage stark genug, um das Pendel in Richtung einer positiven Entscheidung zu schwingen, und die Inkonsistenzen in den Daten waren gravierend genug, um es wieder herzustellen. In der Situation mit dem Coronavirus-Impfstoff ist die Nachfrage viel höher, der Bedarf viel akuter und die Fristen laufen bereits ab. Wird die FDA stark genug sein, Widerstand zu leisten, wenn sich die Ergebnisse von Pfizer als nicht so einfach herausstellen, wie ihre Pressemitteilungen scheinen?
