Biologen aus fünf Ländern berichteten in Science über die erfolgreiche Behandlung von Mäusen mit Phenylketonurie mit langer nicht-kodierender RNA, die in der Lage war, die Aktivität des Enzyms Phenylalanin-Hydroxylase bei Tieren zu erhöhen und ihren Phenylalanin-Blutspiegel zu senken.
Phenylketonurie ist eine Erbkrankheit, die mit einer starken Abnahme oder einem vollständigen Fehlen der Aktivität des Leberenzyms Phenylalanin-Hydroxylase einhergeht, das die Umwandlung von Phenylalanin in Tyrosin katalysiert. Aus diesem Grund reichern sich Phenylalanin und seine giftigen Derivate im Körper an. Die Krankheit geht mit dem Fortschreiten der geistigen Behinderung einher, und um ihre Entwicklung zu verhindern, müssen Kinder von Geburt an eine strenge Diät einhalten, die Nahrungsmittel mit Phenylalanin ausschließt. Obwohl Wissenschaftler ständig neue Behandlungsmethoden für diese Krankheit entwickeln, ist noch keine davon für die Behandlung des Menschen zugelassen.
Forscher aus Deutschland, den USA, Taiwan, Frankreich und der Schweiz um Liuqing Yang von der University of Texas untersuchten lange nicht-kodierende RNAs (lncRNAs), die keine Informationen über Proteine tragen, sondern deren Synthese und Genexpression regulieren. Wissenschaftler haben in der Leber von Mäusen lncRNA entdeckt, die die Aktivität der Phenylalanin-Hydroxylase erhöht. Diese lange nicht-kodierende RNA wurde Pair (PAH-activating lincRNA) genannt. Mäuse, bei denen diese lncRNA nicht wirkte, zeigten ähnliche Symptome wie Phenylketonurie. Dann überlegten die Forscher, wie sie diese Entdeckung nutzen könnten, um Patienten mit Phenylketonurie zu helfen. Sie fanden ein Analogon des dncRNA-Paares beim Menschen, das sie HULC nennen.
Es stellte sich heraus, dass Pair und HULC in den Zellen von Mäusen und Menschen funktionieren, sodass eine dncRNA durch eine andere ersetzt werden kann. Biologen haben eine RNA entwickelt, die für ein mit N-Acetylgalactosamin markiertes Fragment der HULC-Sequenz kodiert, um die Abgabe an Leberzellen zu erleichtern. Das Konstrukt wurde an Mäusen mit der R408W-Mutation des Phenylalanin-Hydroxylase-Gens getestet. Bei Patienten mit dieser Mutation ist die Krankheit in der Regel schwer zu kontrollieren.
In beiden Versuchsgruppen, die sich nur in der Behandlungsdauer (3 und 12 Tage) unterschieden, nahm die Konzentration von Phenylalanin im Blut der Tiere ab. Sein Gehalt blieb auch relativ niedrig, wenn zusätzlichem Phenylalanin zu Lebensmitteln hinzugefügt wurde.
Wirkung einer 3-tägigen Behandlung auf den Phenylalaninspiegel bei Mäusen
Wirkung einer 12-tägigen Behandlung auf den Phenylalaninspiegel bei Mäusen
Die Behandlung mit langen nicht-kodierenden RNAs hat gegenüber anderen RNA-Methoden Vorteile: lncRNAs können freier modifiziert werden, da sie keine besonderen Sequenzanforderungen haben, was ihre Stabilität erhöht, die Immunogenität und die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen verringert. Gleichzeitig haben die Wissenschaftler noch die Aufgabe, die Methoden zur Abgabe von lncRNA-Targeting an verschiedene Gewebe zu optimieren. Auf diese Weise können Sie viele Krankheiten behandeln, die verschiedene Organe betreffen.
Vor einigen Jahren verwendeten Forscher die CRISPR/Cas-Technologie, um Mäuse mit Phenylketonurie zu behandeln. Damit konnte bei erwachsenen Mäusen eine Punktmutation in der DNA von Leberzellen korrigiert werden, wodurch sie geheilt wurden.
