Anlässlich der dritten Welle der Pandemie versprechen die russischen Behörden, alle, die bereits an Covid erkrankt sind oder sich daran impfen lassen konnten, zusätzlich zu impfen. Ob dies sinnvoll ist – und wenn ja, wie lange nach der Erkrankung oder der ersten Impfung – sind sich die Ärzte inzwischen noch nicht abschließend einig. Viel bequemer erscheint es, eine Entscheidung individuell aufgrund der Ergebnisse eines Antikörpertests zu treffen. Aber auch daraus lassen sich nicht immer eindeutige Schlüsse ziehen. Der N+1-Redakteur schaut sich das Ergebnis seines Tests an und überlegt, warum es so schwierig ist, aus einer einzigen Zahl die gewünschten Antworten zu bekommen.
Ich hatte das Glück, weder in der ersten noch in der zweiten Welle an Covid zu erkranken, also traf ich das Coronavirus (genauer gesagt sein S-Protein) am 25. Es erschien mir dann sinnlos, nach der Impfung einen Antikörpertest zu machen: Ich leide nicht an Immunschwäche, daher werden sie höchstwahrscheinlich in meinem Blut gefunden. Und der genaue Titel wird mir keine Auskunft geben - sowieso weiß niemand, wo die Grenze zwischen Schutz und Verletzlichkeit liegt.
Sechs Monate später ist der erforderliche Titer noch unbekannt, aber das Sicherheitsgefühl lässt nach. Sie sagen, dass Antikörper mit der neuen, "indischen" Variante des Virus (lesen Sie dazu im Material "Von Alpha zu Delta") schlechter zurechtkommen als mit früheren Versionen - das heißt, um zu verhindern, dass mich das Virus infiziert, werden sie es tun brauche mehr. Werde ich genug davon haben? Mein Impfstoff wird bald sechs Monate alt, ist es nicht an der Zeit, über den nächsten nachzudenken?
Keine medizinische Aufsichtsbehörde rät, Impfentscheidungen auf der Grundlage von Antikörpertitern zu treffen. Darüber hinaus empfiehlt die amerikanische FDA im Allgemeinen nicht, quantitative Tests auf Antikörper zu bestehen - geschweige denn, sie selbst zu entschlüsseln. Die Agentur warnt: Ein falsch interpretiertes Ergebnis könnte die Menschen dazu bringen, weniger Vorsichtsmaßnahmen zu treffen und die Ansteckungsgefahr zu erhöhen.
Trotz dieser Einschränkung habe ich vier Gründe, mich für meinen Antikörpertiter zu interessieren.
Dies ist das einzige Maß der Immunität, das mir zur Verfügung steht. Außerdem lädt mich jedes Moskauer Labor, in das ich kommen könnte, um Blut zu spenden, ein, die Menge der Antikörper herauszufinden
Dies ist die einzige Maßnahme meiner Immunität, die den Aufsichtsbehörden zur Verfügung steht - und auf deren Grundlage sie wahrscheinlich Entscheidungen darüber treffen werden, was ich tun kann und was nicht
Diese Maßnahme ist für Dutzende von Wissenschaftlern auf der ganzen Welt von Interesse – wissenschaftliche Zeitschriften und Preprint-Bibliotheken sind voll von Arbeiten, in denen sie die Konzentration von Antikörpern bei geimpften und genesenen Menschen messen und nach Mustern darin suchen
- Trotz der Tatsache, dass Antikörper nicht die einzige und nicht die Hauptwaffe der Immunität sind (Sie sollten T- und B-Zellen und antivirale Proteine nicht abschreiben), gibt es Fälle, in denen sie zuverlässig helfen. In den Vereinigten Staaten wurden mehrere Medikamente mit monoklonalen Antikörpern zugelassen. Und wenn es genug davon gibt, um mit dem Virus im Körper des Patienten fertig zu werden, warum dann nicht davon ausgehen, dass sie auch für einen gesunden Menschen nützlich sind?
Und hier sitze ich vor einem Briefkopf mit der Aufschrift „611.6+ AU / mL“und versuche herauszufinden, was diese Zahl für mich bedeutet.
Was sind das für Antikörper?
Wie es sich nach der Impfung gehört, habe ich IgG getestet - eine Art von Antikörpern, die für das immunologische Gedächtnis verantwortlich sind und nach der aktiven Phase des Krieges mit dem Virus im Blut verbleiben. Und das sind natürlich Antikörper gegen das S-Protein des Coronavirus. Nach einer Krankheit werden manchmal auch Antikörper gegen das N-Protein überprüft, die ich aber nicht haben sollte, da ich nicht auf ein ganzes Viruspartikel gestoßen bin, sondern nur auf ein bestimmtes Oberflächenprotein.
Mein Analyseformular sagt "neutralisierende Antikörper gegen die RBD-Domäne des S-Proteins". Das heißt, in meinem Blut wurde nicht nach Antikörpern gesucht, die sich an das Coronavirus-Partikel anheften können (sie werden Bindung genannt), sondern nur solche, die sich auf dem "Hauptschlüssel" niederlassen, mit dem das Virus die Zelle kontaktieren und verhindern muss vom Eindringen ins Innere (aber dies neutralisiert bereits). Genau genommen prüft in einem gewöhnlichen kommerziellen Labor niemand, ob das Virus unter dem Einfluss meiner Antikörper nicht in der Lage ist, Zellen zu infizieren - es ist ziemlich lang und teuer, Sie müssen eine Zellkultur anbauen und einen Vorrat an Coronavirus halten (oder sein Analogon, Pseudovirus) zur Hand.
Daher wird ein einfacheres Testsystem verwendet: Eine bekannte Anzahl von ACE2-Rezeptoren ("Schloss" für das Virus) wird auf eine Platte gepflanzt, und Blutplasma und eine bekannte Menge der leuchtenden RBD-Domäne des S-Proteins ("Hauptschlüssel" ") werden in die Lösung gegossen. Nach einer Weile kann man die Flüssigkeit ausgießen und sehen, wie viele leuchtende Hauptschlüssel noch in die Schlüssellöcher geraten sind – und das lässt sich in die Konzentration an Antikörpern umrechnen. Dieser Parameter korreliert mit den Ergebnissen von Tests an Zellen, und es wird angenommen, dass er als Neutralisationsmaß verwendet werden kann - obwohl sich wahrscheinlich nicht alle Antikörper, die sich in einem solchen Surrogat-Test manifestieren, als ziemlich klebrig und persistent herausstellen im echten Zellleben.
Wie werden sie gemessen?
"AU" ist eine willkürliche Einheit, herkömmliche Einheiten, in denen die Konzentration von Antikörpern gemessen wird. Sie entsprechen weder direkt Milligramm pro Milliliter (in dem die Konzentration normalerweise gemessen wird) noch dem Titer (dh der Grenzverdünnung, in der Antikörper ihre Aktivität nicht verlieren - diese Metrik wird oft von Immunologen verwendet). Diese Einheiten sind eine eigene Skala, die nur innerhalb eines bestimmten Testsystems funktioniert, in meinem Fall - Abbott Architect. Und jeder Entwickler hat seine eigene Skala.
Um die Ergebnisse irgendwie zu vereinheitlichen, hat die WHO einen internationalen Standard eingeführt. Bereits im Juni 2020 entnahmen Ärzte 11 an Covid erkrankten Menschen Blutproben und entnahmen ihnen einen Plasmastandard mit Antikörpern – ganz im Sinne der Messtechnik der Vergangenheit, als Kilogramm und Meter noch „fixiert“waren echte Begriffe. Эту банку с плазмой назначили точкой отсчета и присвоили ей концентрацию в 1000 IU (международных единиц) и 1000 BAU (единиц связывающих антител) - чтобы по ней можно было калибровать и нейтрализующие, и связывающие антитела (хоть польза от них и разная, их концентрации коррелируют zusammen). Jetzt kann jeder Hersteller von Testsystemen ein solches Muster bestellen und berechnen, wie er seinen eigenen Maßstab in einen internationalen Maßstab umsetzt (hier ein Beispiel).
Die Firma Abbott hat einen Koeffizienten von 0,142 erhalten - das heißt, um mein Ergebnis in internationale Einheiten umzurechnen, müssen Sie es durch 7 teilen. Es stellt sich heraus, dass mein Blut 87 IE neutralisierende Antikörper enthält.
Nicht jeder kann eine solche Neuberechnung durchführen, da nicht alle Testhersteller ihre Übereinstimmungskoeffizienten mit dem internationalen Standard veröffentlichen. Für Roche-Tests beträgt dies ungefähr 1: 1 (auf den Formularen der Moskauer Labors wird die Empfindlichkeitsgrenze mit 250 IE angegeben, obwohl die Grenze in wissenschaftlichen Artikeln bei 2500 IE liegt), für Diasorin 2, 6: 1 (dh Sie müssen Sie Ihr Ergebnis mit 2 multiplizieren, 6) … Für das chinesische Testsystem Mindray, das beispielsweise am Sklifosovsky-Institut verwendet wird, konnte ich diesen Koeffizienten nicht finden. Und auf den Testformularen staatlicher Polikliniken, die mir mehrere Freunde geschickt haben, ist der Hersteller gar nicht angegeben.
Wie vergleichst du sie?
Auf der Website eines jeden klinischen Labors (hier ein Beispiel) gibt es einen Abschnitt "Interpretation" - und nirgendwo wird die schützende Konzentration von Antikörpern angegeben. Um dies sicher festzustellen, sind Experimente mit absichtlicher Infektion erforderlich (wir haben darüber im Material "Schmerz für uns" geschrieben): Das heißt, Sie müssen Personen mit einem bekannten Antikörpertiter nehmen und sie mit einer bekannten Dosis des Virus infizieren - und sehen, wer krank wird und wer nicht. Solche Experimente begannen erst vor kurzem, und über ihre Ergebnisse ist nichts bekannt.
Daher kann ich nur versuchen, mich auf einer Skala von denen zu positionieren, die definitiv keine Antikörper haben, bis zu denen, die offensichtlich viele davon haben.
Das untere Ende dieser Skala wird direkt auf dem Testbogen angezeigt: Abbott hält ein Ergebnis bis 50 AE (also bis 7 IE) für negativ. Alles oben Genannte soll als positive Antwort betrachtet werden ("es gibt Antikörper!") - aber ich erinnere mich gleichzeitig daran, dass niemand verspricht, dass sie für den Schutz ausreichen.
Die Testempfindlichkeitsgrenze von Abbott beträgt 40.000 AE. Es hat jedoch eher eine chemische als eine biologische Bedeutung - diese Einschränkung wird durch das Design des Systems und nicht durch die maximale Kraft der menschlichen Immunität auferlegt. Daher ist es sinnvoller, sich mit bereits Erkrankten oder Geimpften zu vergleichen.
Hier sind zum Beispiel die Daten für eine Stichprobe von fünfhundert Polen. Auf dieser Skala sehe ich mit meinen 87 IE aus wie eine Person, die nicht geimpft wurde, aber noch Covid hatte, wenn auch ohne Symptome.
Aber Studien an mehreren Dutzend Amerikanern und ein paar Hundert Deutschen - sie haben durchschnittlich zwei- bis dreitausend IE oder BAU in anderthalb Monaten nach der Impfung, und ältere Menschen haben durchschnittlich mehrere Hundert. Es gibt auch einen Vergleich der Titer gesunder Geimpfter mit denen, die vor dem Hintergrund einer immunsuppressiven Therapie geimpft wurden: Eine Woche nach der Impfung hatte erstere 2.500 BAUs, letztere nur 2.000. Selbst vor dem Hintergrund von Menschen mit geschwächtem Immunsystem wirken meine 87 IE blass.
Bevor ich mich richtig aufrege, erinnere ich mich daran, dass dieser Vergleich viele Einschränkungen hat.
Erstens warnen Forscher davor, die Ergebnisse verschiedener Testsysteme zu messen. Da jeder Entwickler das Test-S-Protein selbst auswählt, können die Systeme leicht unterschiedliche Antikörper „fangen“– und dadurch unterschiedliche Konzentrationen davon produzieren. Daher kann es immer noch sinnvoll sein, die numerische Dynamik der eigenen Antikörper zu überwachen, sagen Wissenschaftler, aber sich mit anderen zu vergleichen ist eine nutzlose und undankbare Aufgabe.
Zweitens wurden alle Daten, anhand derer ich meine 87 IE betrachte, in anderen Ländern, in einer anderen epidemiologischen Situation und vor allem nach der Injektion anderer Impfstoffe erhalten. Eine ähnliche Probe für Sputnik wurde nicht veröffentlicht - und wer weiß, welchen Konzentrationsbereich sie darin beabsichtigen?
Schützen sie gut?
Noch weniger klar ist, wie die Zahl der Antikörper mit dem mythischen „Schutzniveau“zusammenhängt. Niemand weiß, wie viele Antikörper benötigt werden, um nicht mit 100-prozentiger Wahrscheinlichkeit an Covid zu erkranken. Streng genommen existiert eine solche Obergrenze möglicherweise nicht - man kann sich leicht eine Situation vorstellen, in der genügend Antikörper im Blut vorhanden sind, sie jedoch keine Zeit haben, mehrere Viruspartikel und dann infizierte Zellen zu erreichen, und das Virus beginnt sich zu vermehren der Körper. Immerhin trafen Ärzte einzelne Patienten, die durch eine hohe Antikörperkonzentration nicht vor einer Ansteckung bewahrt wurden.
Aber sollte es grobe Schätzungen geben? Ich öffne einen kürzlich erschienenen Artikel in Nature Medicine: Die Autoren sammelten Daten aus klinischen Studien verschiedener Impfstoffe und untersuchten, wie die Konzentration von Antikörpern kurz nach der Impfung mit der "Impfstoffwirksamkeit" korreliert (d ungeimpft: mehr dazu in unserem Text "Die Magie der Zahlen"). Sie fanden eine Art Abhängigkeit - aber es stellte sich heraus, dass sie nicht linear war.
Folgendes haben sie getan:
- Impfstoffe, die eine Person dazu veranlassten, die gleiche Menge an Antikörpern zu produzieren, als ob sie krank wäre, haben sich zu etwa 80 Prozent als wirksam erwiesen.
- Impfstoffe, nach denen die Menschen mehr Antikörper erhielten als diejenigen, die sich erholt hatten, waren wirksamer – aber nicht viel.
- Impfstoffe, nach denen die Geimpften weniger Antikörper produzierten als diejenigen, die sich erholt hatten, erwiesen sich bei CI als viel weniger wirksam.
Horizontal - der durchschnittliche Titer neutralisierender Antikörper bei geimpften Personen im Verhältnis zu denen, die sich erholt haben (sie werden als Einheit genommen). Vertikal - Wirksamkeit des Impfstoffs (basierend auf den Ergebnissen der dritten Studienphase). Der grüne Punkt ist der Covaxin-Impfstoff, die damit geimpften Personen produzierten genauso viele Antikörper wie die Genesenen, und die Wirksamkeit lag bei etwa 80 Prozent. Die rote Kurve ist die geschätzte Potenz gegenüber dem Titer.
Ähnliche Kurven sind in der Biologie üblich. Dies ist fast jede "Dosis-Wirkungs"-Beziehung: Solange die Dosis unter einem bestimmten Schwellenwert liegt, beeinflusst selbst eine signifikante Erhöhung das Ergebnis nicht, nach der "Einnahme" beginnt eine starke Effizienzsteigerung, dann Sättigung auftritt. Am Anfang und am Ende wird eine solche Kurve flach sein, weshalb sie S-förmig genannt wird. Bei Impfstoffen hat der Anfang der Kurve, wenn es nur sehr wenige Antikörper gibt, einfach niemanden interessiert - aber wenn wir diese Grafik nach links verlängern, werden wir dort wahrscheinlich einen flachen "Boden" sehen, die untere Hälfte von das „S“.
S-Kurven erlauben keine genauen Vorhersagen. Es ist sehr leicht in der Mitte der Grafik zu übersehen - der Effekt wächst zu schnell. Daher wird nach solchen Schemata meist nur die Dosis berechnet, die 50 Prozent der Wirkung liefert (es ist auch PD50, aus der Schutzdosis), in unserem Fall - Schutz vor Covid. Die Autoren des Artikels erhielten diesen Cutoff von 20 Prozent des durchschnittlichen Antikörpertiters bei erkrankten Personen. Aus ihrer Stichprobe errechneten sie etwa 54 IE (Konfidenzintervall 30-96). Wenn Sie nach den Polen messen, an denen ich mich zuvor orientieren habe, fällt noch weniger aus - etwa 25 BAU.
Daraus folgt, dass die Effizienz meiner 87 IUs höchstwahrscheinlich über 50 Prozent liegt – was bedeutet, dass noch nicht alles verloren ist. Nach diesen Berechnungen bieten sie mir eine Art Schutz. Welche ist unmöglich zu berechnen.
Allerdings muss ich mit dieser optimistischen Schlussfolgerung vorsichtig sein. Die Autoren des Artikels in Nature Medicine haben natürlich sehr wichtige Arbeit geleistet: Sie haben alle Antikörpertiter auf einen gemeinsamen Nenner gebracht, die die Entwickler in den ersten Testphasen ihrer Impfstoffe beabsichtigten. Aber sie erhielten alle diese Titel in sehr kleinen Stichproben (von dort wahrscheinlich ein so breites Konfidenzintervall). An der ersten Phase von Sputniks Tests nahmen beispielsweise nur 20 Personen teil.
Heißt das, dass der Impfstoff bei mir von Anfang an nicht gut gewirkt hat? Oder ist es wirklich veraltet? Die Autoren desselben Artikels berechneten auch die Rate des "Zerfalls" von Antikörpern im Blut. Sie schlugen vor, dass, wenn dies nach der Impfung mit der gleichen Rate wie nach der Genesung geschieht, die Beziehung ebenfalls nicht linear ist. Je mehr Antikörper am Anfang waren, desto langsamer verschwinden sie aus dem Blutkreislauf. In sechs Monaten wird ein Impfstoff mit einer Wirksamkeit von 99% (leider haben wir noch keinen solchen Impfstoff) nach ihren Berechnungen praktisch nicht an Stärke verlieren, aber die Wirksamkeit von 90% sollte bereits auf 70% sinken.
Wenn die Konzentration der Antikörper bei Geimpften genauso schnell sinkt wie im Körper von Erkrankten, dann würde sich die Wirksamkeit von Impfstoffen nach diesem Modell ändern: Je mehr am Anfang, desto langsamer nimmt sie mit der Zeit ab
Dies erklärt wahrscheinlich, warum medizinische Einrichtungen in vielen Ländern die Impfung von Erkrankten empfehlen – sie haben eine niedrigere Anfangskonzentration und trocknen daher schneller aus. Dies erklärt wahrscheinlich auch mein niedriges Ergebnis - anscheinend war es von Anfang an niedrig.
Werden sie Sie vor neuen Optionen bewahren?
Wie beim „regulären“Coronavirus ist auch bei der Delta-Variante völlig unklar, welcher Antikörper-Titer Schutz bietet – und, wie wir uns erinnern, gibt es keine Gewissheit, dass dies genau der Titer ist. Die Entwickler von Sputnik haben versprochen, dass ihr Impfstoff wirksam bleiben wird – aber eindeutig haben sie dies bisher nicht bewiesen. Es wurde jedoch berechnet, dass die Aktivität von Antikörpern zur Neutralisierung der Beta- ("südafrikanische") und Delta-Varianten etwa zweimal geringer ist als bei ihrem "britischen" Vorgänger (Alpha-Variante). Wenn die Ergebnisse von Laborstudien direkt auf einen lebenden Organismus übertragen werden könnten, dann müsste ich schlussfolgern, dass mich nicht 87, sondern 43,5 IE vor dem „Delta“schützen.
Kürzlich haben französische Wissenschaftler auch versucht, die Schwellenkonzentration von Antikörpern zur Neutralisierung von Coronavirus-Varianten in vitro zu bestimmen. Sie hatten sich damals noch nicht mit dem "Delta" beschäftigt, aber sie testeten das Serum der Erkrankten gegen die Varianten "Alpha" ("British") und "Beta". Sie fanden heraus, dass Abbott 200 ausreicht, um Alpha um mehr als 50 Prozent zu neutralisieren (d (dies unterscheidet sich stark von den Ergebnissen aus anderen Arbeiten, was einmal mehr zeigt, wie schwierig es ist, verschiedene Proben und Testsysteme zu vergleichen). Und um die "Beta" zu bewältigen, werden ihren Daten zufolge 1000 AE (142 IE) benötigt.
Diese Daten scheinen darauf hinzudeuten, dass meine Chancen, dem Delta zu widerstehen, gering sind. Aber auch hier habe ich es nicht eilig, mich aufzuregen: Um zu diesem Schluss zu kommen, musste ich viele Annahmen treffen. Ich musste unter anderem davon ausgehen, dass sich der Delta-Stamm wie Beta verhält, dass die neutralisierende Aktivität von Antikörpern linear abnimmt, dass die In-vitro-Neutralisation des Virus (mit der das Entweichen von Varianten aus Antikörpern bewertet wird) funktioniert wie im menschlichen Körper - und schließlich, dass meine Immunität genauso funktioniert wie die eines durchschnittlichen Mitarbeiters eines französischen Krankenhauses mit Covid. Tatsächlich kann alles ganz anders ausfallen.
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Abgesehen von Versuchen, meinen Antikörpertiter in etwas Aussagekräftigeres umzurechnen, erinnere ich mich (und Sie) noch einmal daran, dass mein Immunsystem nicht nur auf Antikörper beschränkt ist. Wir wissen noch nicht genau, welchen Beitrag sie zum Covid-Schutz leisten. Es ist möglich, dass jemand ganz darauf verzichtet. Es gibt auch ein immunologisches Gedächtnis - Gedächtnis-B- und -T-Zellen, auf deren Daten viel problematischer (und teurer) zugegriffen werden kann. Daher, egal wie unzufrieden ich mit der Arbeit meiner B-Lymphozyten und meiner Antikörpertiter bin, wie sehr ich wirklich geschützt bin - die Zeit wird es zeigen.
Die FDA empfiehlt niemandem, die Testergebnisse selbst zu entziffern - und jetzt, nach vier qualvollen Tagen, in denen Titer und Konzentrationen neu berechnet wurden, verstehe ich warum.
