Biologen in Harvard haben das epigenetische Alter bei menschlichen und Mausembryonen gemessen und festgestellt, dass es sich während der Entwicklung linear ändert. Unmittelbar nach der Befruchtung nimmt sie ab, dh die Zellen werden jünger. Gleichzeitig lösen sie alte Methyl-Markierungen aus ihrer DNA und erwerben neue. Ab etwa der zweiten Entwicklungswoche der Maus steigt das Alter dann wieder an. In diesem Moment, so die Forscher, beginnt der Alterungsprozess im Körper. Zwei Artikel (erster, zweiter) zu diesem Thema wurden auf dem unreferenzierten Preprint-Portal bioRxiv veröffentlicht.
Aktualisiert: Am 25. Juni 2021 wurde der zweite dieser Artikel in Science Advances veröffentlicht.
In Biologielehrbüchern wird das Leben und die Entwicklung eines neuen Organismus – zumindest bei Tieren – meist ab dem Zeitpunkt der Befruchtung gezählt. Aber nicht alle Wissenschaftler sind damit einverstanden. Im Text „14 Days Later“haben wir darüber gesprochen, dass der Nullpunkt des menschlichen Lebens auf verschiedene Weise bestimmt werden kann: zum Beispiel durch den Moment, in dem die eigenen Gene des Embryos ausgelöst werden oder durch das Datum des ersten Herzschlags. Es gibt auch eine Möglichkeit: Wenn wir davon ausgehen, dass das Leben eine Bewegung vom Beginn des Alterns bis zum Tod ist, dann fällt der Beginn des Lebens mit dem Beginn des Alterns zusammen.
Viele Gerontologen verbinden das Altern mit den unvermeidlichen biochemischen Prozessen in der Zelle – der Ansammlung von molekularen Trümmern und Mutationen. Aus dieser Sicht sollte das Altern (und damit das Leben) ab dem Zeitpunkt der Befruchtung beginnen - wenn eine neue Zelle gebildet wird, die beginnt, ihre eigenen Defekte anzusammeln. Der Biologe Vadim Gladyshev von der Harvard Medical School schlug jedoch vor, dass der Körper später den Nullpunkt des Alterns durchlaufen könnte. Da die Fortpflanzungszellen eines erwachsenen Organismus an der Befruchtung beteiligt sind, müssen sie die Zeichen ihres Alters tragen, die irgendwie gelöscht werden müssen, damit sich der Embryo von Grund auf neu zu entwickeln beginnt. Daher sollten nach der Befruchtung die Verjüngungsprozesse eingeleitet werden, die den Embryo auf seinen Nullpunkt bringen.
Zero-Aging-Konzept
Allerdings ist es auch nicht leicht herauszufinden, wo dieser Punkt liegt – denn Altern hat viele Zeichen, Definitionen und Kriterien. Sie können es zum Beispiel an der Dynamik der Sterblichkeit messen: Wenn Organismen in einer Population irgendwann in ihrem Leben häufiger sterben als im vorherigen, bedeutet dies, dass sie gealtert sind. Aber zumindest bei Säugetierembryonen ist dieses Kriterium sehr schwer anzuwenden. Erstens entwickeln sie sich im Körper der Mutter, wo die Sterblichkeit schwer zu messen ist. Zweitens sterben sie in den frühen Entwicklungsstadien so selten „an Altersschwäche“, dass dies vor dem Hintergrund der Sterblichkeit durch Entwicklungsanomalien und schwere Mutationen kaum wahrnehmbar ist.
Daher ging Gladyshevs Gruppe das Problem von der anderen Seite an: Sie maßen das epigenetische Alter von Säugetierembryonen. Es wird durch eine Reihe von Markierungen (Methylgruppen) bewertet, die während des Lebens eines Organismus auf bestimmten Abschnitten der DNA erscheinen und verschwinden und diese Abschnitte für das Lesen von Informationen mehr oder weniger zugänglich machen. Es gibt viele Modelle, die eine Reihe von Labels in einer bestimmten Stichprobe in ein relatives Alter "übersetzen" - sie werden als epigenetische Uhr bezeichnet. Die Forscher verwendeten mehrere epigenetische Uhren, die von ihren Vorgängern entwickelt wurden, und erstellten auch zwei eigene Modelle: Das eine basiert auf Tags an ribosomalen Genen in der DNA, das andere ermöglicht es, das epigenetische Alter einzelner Zellen zu berechnen.
Mit all diesen Modellen erforschten sie Datenbanken epigenetischer Marker in Mausembryonen. Es stellte sich heraus, dass in den ersten Tagen nach der Befruchtung das epigenetische Alter der Embryonen – unabhängig von der Uhr, mit der es gemessen wird – sinkt und am 8. Tag ein Minimum erreicht. Aber dann - spätestens ab dem 10. Tag - beginnt sie wieder zu wachsen und hört damit nicht auf, bis die Maus geboren ist. Wir können also davon ausgehen, dass der Mausembryo in der ersten Entwicklungswoche jünger wird.
So nimmt das biologische Alter der Zellen im Mausembryo bis zum achten Tag der Entwicklung ab. Es wurde mit einer epigenetischen Uhr bewertet, die auf Leberzellen (b) oder mehrere Gewebe (c) trainiert wurde.
Die Forscher maßen das Gesamtniveau der DNA-Methylierung in den Zellen und stellten fest, dass es an den Tagen 4 und 5 minimal war. Das heißt, auch die Anzahl der Markierungen auf der DNA sinkt und steigt dann, aber ihr Minimum sinkt drei Tage früher als das epigenetische "Null"-Alter. Die Autoren der Arbeit schlugen vor, dass diese Änderung der Methylierung genau den Prozess widerspiegelt, den Embryo von den elterlichen Markierungen loszuwerden. Zuerst entfernt die Zelle viele Methylgruppen aus ihrer DNA und ordnet sie dann neu an – und das ist die Essenz der epigenetischen Verjüngung.
Es stellte sich als schwieriger heraus, den Wendepunkt zu finden, ab dem das Altern bei menschlichen Embryonen beginnt - es gibt keine solchen Daten über sie. Dennoch stellten die Forscher fest, dass spätestens ab der achten Entwicklungswoche das epigenetische Alter des Embryos bereits deutlich zunimmt. Und in der Kultur embryonaler Stammzellen (das entspricht etwa einer Woche Entwicklungszeit) ist sie nahe Null. Das bedeutet, dass der Beginn des menschlichen Alterns zwischen der ersten und achten Entwicklungswoche liegen kann, genauer gesagt kann man dazu noch nichts sagen. Die Autoren der Arbeit vermuten jedoch, dass dies möglicherweise der gleiche Entwicklungsstand wie bei Mäusen am 8. Tag sein könnte – beim Menschen entspricht es dem Beginn der dritten Woche der Embryogenese.
Bei näherer Betrachtung kann sich das Bild jedoch als viel komplizierter herausstellen. Als die Forscher die Altersbestimmung einzelner Zellen praktizierten, stellten sie fest, dass einige Zellen außerhalb des allgemeinen Trends lagen. Beispielsweise befanden sich unter den Leberzellen einer 4 Monate alten Maus sowohl Zellen mit einem epigenetischen Alter von 20 Monaten als auch sehr "jung", mit einem Alter von etwa null. Dies könnte bedeuten, dass wir jedes Mal, wenn wir das "Durchschnittsalter" eines Gewebes bestimmen, die mikroskopischen Alterungs- und Verjüngungsprozesse ignorieren, die in bestimmten Teilen davon auftreten können. Es ist davon auszugehen, dass das epigenetische Alter auch innerhalb von Embryonen inhomogen variiert. Das bedeutet, dass der Beginn der Alterung einzelner Zellen (und damit der Beginn des Lebens) an verschiedenen Tagen erfolgen kann.
Epigenetisches Alter embryonaler Fibroblasten (links), junger (Mitte) und alter (rechts) Leberzellen. Die Punkte entsprechen einzelnen Zellen, die aus dem allgemeinen Alter des Gewebes herausgeschlagen sind.
Zuvor haben wir über andere Studien zum epigenetischen Alter geschrieben: zum Beispiel, dass es bei Kindern mit Autismus-Spektrum-Störungen chronologischer ist und wie es zuerst bei einem Erwachsenen reduziert wurde. Und mit Hilfe epigenetischer Uhren haben Biologen gelernt, das Hundealter genauer in das menschliche Alter zu übersetzen.
