Wissenschaftler haben den Grund für die ungewöhnlich hohe Sterblichkeitsrate bei Menschen ganz am Anfang ihres Lebens in der Selektion gegen Mutationen gefunden, die von ihren Eltern geerbt wurden. Jetzt ist klar, woher der Abstand von etwa 9 Jahren auf der menschlichen Sterblichkeitskurve kommt – zu diesem Zeitpunkt ist die Selektion bereits beendet, und der altersbedingte Rückgang der Überlebenschancen hat noch nicht an Fahrt gewonnen. Das Altern beginnt nach den Markern des biologischen Alters mit der intrauterinen Entwicklung, irgendwo in den ersten Wochen des Lebens. Die Studie ist in der Fachzeitschrift Cell Reports erschienen.
Eines der Hauptkriterien für das Altern ist die Sterblichkeit: Wenn das Sterberisiko eines Organismus mit der Zeit wächst, bedeutet dies, dass er altert. Die Sterblichkeitskurve, auch Gompertz-Kurve genannt, sieht beim Menschen und vielen Modellorganismen ähnlich aus: Ab einem gewissen Alter (beim Menschen etwa 20-25 Jahre alt) beginnt das Sterberisiko exponentiell zu wachsen.
Bisher war unklar, was bis jetzt vor sich ging. Bei einer Person zum Beispiel nimmt zu Beginn des Lebens das Sterberisiko allmählich ab, erreicht ein Minimum von etwa 9 Jahren und beginnt dann nachzuwachsen. Wenn wir das allgemeine Alterungskriterium auf diesen Zeitraum anwenden, stellt sich heraus, dass eine Person bis zu 9 Jahren jünger wird und erst später alt wird, und mit 20 beschleunigt sich dieser Prozess nur noch.
Ein Team von Wissenschaftlern unter der Leitung des Gerontologen Vadim Gladyshev von der Harvard Medical School sammelte Daten zur Sterblichkeit in verschiedenen Altersstufen, um zu verstehen, woher der Einbruch der Gompertz-Kurve kommt. Die Forscher zeichneten erstmals die Gesamtmortalität in 19 Ländern von 1999 bis 2015 auf. Dort fanden sie erwartungsgemäß ein Versagen im Bereich von 9 Jahren.
Dann wandten sie sich US-Statistiken zu und zeichneten die Sterblichkeitsraten für mehrere Krankheiten auf, die als altersbedingt gelten – darunter Herzerkrankungen, Atemwegsinfektionen und Krebs. Alle diese Grafiken sahen genauso aus wie für die Gesamtmortalität. Wissenschaftler haben vorgeschlagen, dass das Altern möglicherweise früher beginnt, als derzeit angenommen wird, da altersbedingte Krankheiten das Sterberisiko für junge Menschen und sogar Kinder bestimmen.
Die Grafik des Sterberisikos an allen Ursachen (links) und an verschiedenen Krankheiten, auch altersbedingt (rechts)
Um diese Annahme zu überprüfen, entschieden sich die Forscher, das Alter auf intrazellulärer Ebene zu messen. Sie griffen auf eine Datenbank mit Mutationen in Tumorzellen zurück und berechneten, wie viele Mutationen in Tumoren bei Menschen unterschiedlichen Alters zu finden sind. Die Anzahl der Mutationen sollte nach Ansicht der Autoren der Arbeit dem biologischen Alter entsprechen – da sich im Laufe der Zeit Mutationen in allen Zellen des Körpers anhäufen. Es stellte sich heraus, dass diese Grafik völlig anders war als die Gompertz-Kurve: Die Zahl der Mutationen nahm von Anfang des Lebens an zu.
Dann erstellten die Wissenschaftler eine Kurve für einen weiteren Marker des biologischen Alters – den Grad der DNA-Methylierung. Sie basierten auf der 2013 erschienenen epigenetischen Uhr – einem Algorithmus, der das biologische Alter einer Person anhand der Anzahl der Methylmarkierungen in bestimmten Bereichen der DNA vorhersagt. Es stellte sich heraus, dass der Methylierungsgrad im Laufe der Jahre zunimmt und die Kurve seines Wachstums wiederum nicht der Gompertz-Kurve ähnelt: Die Methylierung nimmt in den ersten Lebensjahren stark zu, und dann glättet sich die Kurve.
Graph des Methylierungswachstums mit dem Alter: nach Jahren (links) oder nach Tagen (rechts)
Aus diesen Beobachtungen haben Wissenschaftler zwei wichtige Schlussfolgerungen gezogen. Die erste ist, dass der Körper anscheinend ab den ersten Wochen der intrauterinen Entwicklung zu altern beginnt, da dann die Marker des biologischen Alters auftauchen. Die zweite Schlussfolgerung ist, dass das allgemeine Alterungskriterium in diesem Fall nicht funktioniert: Bei kleinen Kindern sinkt die Sterblichkeit und die Zahl der Mutationen in Zellen und der Grad der DNA-Methylierung steigt. Das bedeutet, dass der Höchststand der Sterblichkeit im frühen Leben überhaupt nichts mit dem Altern zu tun hat.
Die Forscher schlugen vor, dass der erste Höchststand der Sterblichkeit durch das Ausmerzen von Mutationen erklärt werden könnte, da viele für die Entwicklung ungünstige Mutationen bekanntermaßen zu einem frühen embryonalen Tod führen. Wissenschaftler haben von den jüngsten Arbeiten an Mäusen ausgegangen, ihre Autoren haben eine Liste von Genen zusammengestellt, bei denen Knockout mit dem Tod in den frühen Stadien der Entwicklung in Verbindung gebracht wird. Dann fanden sie Orthologe dieser Gene im menschlichen Genom und berechneten für sie den Selektionskoeffizienten – also wie stark die Selektion die Reproduktion von Menschen mit mutierten Versionen dieser Gene begünstigt. Es stellte sich heraus, dass je später in der Entwicklung die Wirkung eines Gens manifestiert wird, desto schwächer wirkt die Selektion darauf.
Basierend auf ihren Berechnungen bauten die Forscher ein solches Modell für die Entwicklung von Ereignissen. Mutationen und Methylmarkierungen auf der DNA, also Alterserscheinungen, häufen sich vom Anfang des Lebens bis zum Lebensende an. Daher sollte auch die Sterblichkeit, die aus dem Alter resultiert, vom Beginn des Lebens an langsam ansteigen. In den frühen Stadien der menschlichen Entwicklung wirkt die Selektion jedoch mit maximaler Kraft und nimmt dann ab. Und der Schnittpunkt dieser beiden Kurven fällt gerade mal auf 9 Jahre: Zu diesem Zeitpunkt ist die Selektion bereits abgeschwächt und die altersbedingte Sterblichkeit hat noch nicht an Stärke gewonnen.
Überlappende Alterungskurven und Selektionskräfte
Wir haben über eine Vielzahl von Versuchen geschrieben, das biologische Alter – und damit das Sterberisiko – beim Menschen vorherzusagen: nicht nur mit epigenetischen Uhren, sondern auch mit Augen, Gang und kindlicher Gehirngesundheit. Und kürzlich konnte mit einer dieser Methoden ein Patient gefunden werden, bei dem die Behandlung zu einer Umkehr des Alterns geführt hat - zumindest nach Schätzungen seines biologischen Alters.
