2023 Autor: Bryan Walter | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-24 23:09
Leptinmolekül
Amerikanische Forscher haben den Mechanismus der hormonellen Resistenzbildung bei Fettleibigkeit aufgeklärt, die zu weiterer Überernährung und Ansammlung von Fettgewebe führt. Wie die Autoren des Artikels in Science Translational Medicine vorgeschlagen haben, kann die Ursache für den Verlust der Empfindlichkeit gegenüber dem Hormon Leptin in den Zellen letztendlich durch eine lokale Entzündung im Gehirn verursacht werden.
Die Menge der Energiereserven im Körper von Säugetieren wird normalerweise nach dem Rückkopplungsprinzip reguliert. Die Zellen des Fettgewebes sezernieren bei Befüllung das Peptidhormon Leptin, das an das Gehirn geschickt wird und unter Beteiligung mehrerer Mediatoren das Hungerzentrum im Hypothalamus unterdrückt und so den Appetit reduziert. Dafür verfügen die Zellen des Nervengewebes über spezielle Leptinrezeptoren - Proteine, mit denen sie sich binden.
Übergewichtige Menschen sind oft resistent gegen Leptin – trotz seiner hohen Konzentrationen im Blut reagieren Neuronen nicht auf das Hormon. Forscher der University of California, San Diego, haben mit einem Mausmodell erstmals den molekularen Mechanismus der Resistenzbildung entdeckt. Es stellte sich heraus, dass bei einer kalorienreichen, fettreichen Ernährung bei Tieren die Protease (ein Enzym, das Proteine abbaut) Mmp-2 im Hypothalamus aktiviert wird, die Leptinrezeptoren von der Oberfläche von Neuronen und Astrozyten abschneidet und so Zellen, die gegenüber dem Hormon unempfindlich sind. GM-Mäuse mit Deletion beider Kopien des Mmp-2 kodierenden Gens auf einer kalorienreichen Diät nahmen langsamer an Gewicht zu und wogen am Ende des Experiments weniger als Wildtyp-Mäuse.
Dynamik der Gewichtszunahme bei Wildtyp (WT) und MMP2 mutierten (mmp2 – / –) Mäusen auf einer kalorienreichen Diät (HFD). Rechts ist ein Diagramm zu sehen, das das Gewicht von Mäusen zeigt, die eine künstlich reduzierte mmp2-Expression im Hypothalamus (schwarzer Balken) im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen mit einer kalorienreichen Diät aufweisen.
Wissenschaftler haben vorgeschlagen, dass die Proteaseaktivität gezielt reduziert und so die Empfindlichkeit von Tieren gegenüber Leptin wiederhergestellt werden kann. Um dies zu testen, wurden kurze RNA-Moleküle, die die Expression des MMP2-Gens unterdrücken, mithilfe eines viralen Vektors in den Hypothalamus von Mäusen eingebracht. Nach 12 Wochen einer kalorienreichen Diät waren die Mäuse, die das Gen ausgeschaltet hatten, tatsächlich dünner als die Kontrolltiere. Gleichzeitig nahm die Leptinkonzentration im Blut ab.
Die Autoren der Arbeit schlugen vor, dass die erhöhte Leptinkonzentration aufgrund der primären Akkumulation von Fettgewebe die Aktivierung der Protease durch einen mit Entzündung verbundenen Mechanismus verursacht. Für den Menschen wäre daher die Entwicklung von Medikamenten, die systemische Entzündungen im Allgemeinen und Entzündungen im Hypothalamus im Besonderen reduzieren, eine gute Strategie, um der Entwicklung einer Leptinresistenz und einer begleitenden Überernährung vorzubeugen, fassen sie zusammen.
Früher wurde die Entwicklung einer Leptinresistenz auch mit einer übermäßigen Salzaufnahme in Verbindung gebracht. Mäuse, die zusätzlich mit Kochsalzlösung getränkt wurden, synthetisierten mehr Fruktose in ihrer Leber, was zu Leptin, Insulinunempfindlichkeit und metabolischem Syndrom führte.
