2023 Autor: Bryan Walter | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-24 23:09
Noskapin
Bioingenieure haben in Bäckerhefe den vollständigen Weg für das als Hustenmittel bekannte Pflanzenalkaloid Noscapin gesammelt, das laut einem Artikel in den Proceedings of the National Academy of Sciences auch krebshemmend wirkt. Vielleicht kann das Alkaloid in naher Zukunft mit mikrobieller Biotechnologie gewonnen werden, anstatt es aus dem Schlafmohn zu isolieren.
Noscapin, ein Alkaloid des Schlafmohns, wird seit über 50 Jahren weltweit als Hustenmittel eingesetzt. Im Gegensatz zu anderen im Mohn enthaltenen Stoffen hat es keine schmerzstillende und narkotische Wirkung, hat aber in mehreren Studien die Fähigkeit gezeigt, das Wachstum von Krebszellen zu hemmen. Derzeit gelten Noscapin und seine Derivate (Noscapinoide) als potenzielle Antikrebsmittel, in manchen Ländern wird es sogar „illegal“als Krebsmedikament eingesetzt.
Noscapin wird traditionell aus pflanzlichen Rohstoffen gewonnen, jedoch erweist sich seine Herstellung im Vergleich zu Opioiden als unrentabel und der chemische Syntheseweg ist zu teuer, um große Chargen des Produkts zu erhalten. Im Jahr 2012 wurde im Mohngenom ein Cluster von 10 Genen identifiziert, die für die Synthese von Noscapin notwendig sind, und seitdem versuchen Bioingenieure, eine mikrobielle Produktionsmethode zu etablieren und die Bäckerhefe Saccharomyces cerevisiae für die Synthese der Substanz anzupassen.
Forscher der Stanford University unter der Leitung von Christina Smolke konnten zuvor den Syntheseweg für Noscapin in Hefe von seinen Vorgängern replizieren. In einer neuen Arbeit kombinierten Wissenschaftler Enzyme in einem Stamm für die schrittweise Biosynthese von Schlüsselstellen bei der Herstellung einer Substanz - (S) -Retikulin aus Glukose, dann (S) -Canadin aus (S) -Retikulin und schließlich Noscapin aus (S) -kanadin. Somit ist der letzte Stamm in der Lage, Noscapin aus einem universellen Rohstoff herzustellen - Glucose.
Um den Syntheseweg zu reproduzieren, fügten die Autoren 25 heterologe Gene aus anderen Organismen – Bakterien, Pflanzen und Säugetieren – in das Hefegenom ein und erhöhten die Expression von sechs hefeeigenen Genen. Die in den ersten Experimenten erhaltenen Stämme synthetisierten Noscapin in sehr kleinen Mengen, in der Größenordnung von Hunderten von Nanogramm pro Liter. Eine weitere Optimierung der Genexpression und der Fermentationsbedingungen führte jedoch zu einer 18.000-fachen Produktivitätssteigerung, und der endgültige Stamm produzierte bereits mehrere Milligramm Substanz pro Liter Nährmedium. Für die industrielle Produktion muss jedoch die Produktivität der Hefe um das mindestens Hundertfache gesteigert und die Konzentration an Synthesenebenprodukten reduziert werden.
Die Wissenschaftler betonen, dass ihre Arbeit die Möglichkeit eröffnet, viele komplexe Pflanzenalkaloide durch mikrobielles Bioengineering zu synthetisieren. Dieser Ansatz wird es ermöglichen, nicht von pflanzlichen Rohstoffen abhängig zu sein und die notwendigen Stoffe unter Standardbedingungen im Werk zu erhalten.
Zuvor hatte die Arbeitsgruppe von Smolke in Bäckerhefe den vollständigen Syntheseweg für zwei Opioide aus Glukose gesammelt: die Vorstufe von Morphin Thebain und das narkotische Analgetikum Hydrocodon.
