2023 Autor: Bryan Walter | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-24 23:09
Sichelerythrozyten
Französische und amerikanische Wissenschaftler berichteten über den ersten Fall eines Menschen, der durch Gentherapie von Sichelzellenanämie geheilt wurde. Der Patient war ein Teenager aus Frankreich. Über den Fall wird im New England Journal of Medicine berichtet.
Die Sichelzellenanämie ist eine Erbkrankheit, die durch eine einzelne Mutation im Gen für die Beta-Untereinheit des Hämoglobins verursacht wird (der Proteinanteil des Hämoglobins besteht aus zwei Alpha- und zwei Beta-Untereinheiten). Defektes Hämoglobin (HbS), das das Gewebe mit Sauerstoff versorgt, polymerisiert zu Fasern, die Erythrozyten verformen und ihnen eine Sichelform verleihen. Solche roten Blutkörperchen passieren schlechter kleine Gefäße, was zur Bildung von Blutgerinnseln führt und auch schneller abgebaut wird, was zu Anämie führt.
Derzeit gibt es nur ein zugelassenes Medikament zur Behandlung der Sichelzellanämie, Hydroxyharnstoff. Es fördert die Synthese des kindlichen (fötalen) Hämoglobins, wodurch die HbS-Konzentration reduziert und seine Polymerisation verlangsamt wird. Das Medikament wirkt jedoch nicht auf alle Zellen und hat viele Nebenwirkungen. Eine kleine Anzahl von Patienten (ca. 18 Prozent) kann von einer Spender-Knochenmarktransplantation profitieren. Diese Art von Behandlungen kann nicht die Bedürfnisse aller Patienten abdecken, und Wissenschaftler entwickeln seit Jahrzehnten eine Gentherapie für die Krankheit. Nach erfolgreichen Tierversuchen begannen 2014 klinische Studien mit dieser Behandlung.
Einer der Teilnehmer an den Studien, die noch im Necker Kinderkrankenhaus in Paris laufen, war ein Junge, der von Geburt an an Sichelzellenanämie litt und in dieser medizinischen Einrichtung beobachtet wurde. Im Alter von zwei bis neun Jahren erhielt der Patient Hydroxyharnstoff ohne ausgeprägte Wirkung: Er hatte wiederholte Thrombosen kleiner Gefäße (einschließlich zweimal - pulmonal) und beidseitige fokale Nekrose des Femurs. Seit 2010 unterzog er sich präventiven Transfusionen von roten Blutkörperchen.
Im Oktober 2014, als der Junge 13 Jahre alt war, unterzog er sich einer Gentherapie nach einem von französischen Wissenschaftlern und der amerikanischen Firma Bluebird Bio entwickelten Protokoll. In der ersten Behandlungsstufe wurde dem Patienten zweimal Knochenmarkgewebe entnommen (zur Therapie und zur Bildung eines Reservestocks) und daraus multipotente hämatopoetische Zellen (CD34+) isoliert. In diese Zellen wurde das Gen einer gesunden Beta-Globin-Variante βA-T87Q mit einem neutralisierten Lentivirus eingebracht. Die durchschnittliche Dosis des Gentherapie-Arzneimittels LentiGlobin BB305 betrug 1,0 und 1,2 Kopien des viralen Vektors pro Zelle.
Danach unterzog sich der Junge einer Myeloablation (Zerstörung hämatopoetischer Zellen) mit Busulfan. Zwei Tage später wurden ihm modifizierte Zellen injiziert. Während der gesamten Behandlung erhielt der Patient Bluttransfusionen, bis der βA-T87Q-Spiegel am Tag 88 der Therapie 25 bis 30 Prozent des Gesamthämoglobins erreichte.
Im sechsten Monat stabilisierte sich der Gesamthämoglobinspiegel im Blut des Jungen bei Werten von 106 bis 120 Gramm pro Liter (nahe der unteren Normgrenze). Im neunten Monat nach der Einführung der modifizierten Zellen betrug βA-T87Q 46 Prozent und im 15. Monat - 48 Prozent des Gesamthämoglobins.
Während der Beobachtungszeit von mehr als 15 Monaten beobachtete der Patient keine klinischen Ereignisse im Zusammenhang mit einer Sichelzellenanämie, die Blutwerte normalisierten sich. Als Ergebnis der Beobachtung wurde jede medikamentöse Therapie als unnötig abgebrochen. Die Hauptnebenwirkungen waren mit der Myeloablation verbunden und wurden während der Behandlung eliminiert.
Neben dem beschriebenen Patienten wurden bisher mehrere Dutzend französische und amerikanische Studienteilnehmer mit Sichelzellenanämie und einem anderen erblichen Beta-Globin-Defekt, Beta-Thalassämie, mit LentiGlobin BB305 behandelt. Die vorläufigen Ergebnisse der Behandlung seien als ermutigend anerkannt worden, aber es sei zu früh, um endgültige Schlussfolgerungen zu ziehen, schreiben die Autoren der Arbeit.
Mehrere andere experimentelle Ansätze wurden kürzlich zur Behandlung von Sichelzellenanämie und anderen Hämoglobinopathien entwickelt. Insbesondere haben Wissenschaftler die Bearbeitung eines defekten Gens mit dem CRISPR/Cas9-System an Mäusen und menschlichen Zellen erfolgreich getestet, dafür gesorgt, dass Substanzen, die das Volumen der roten Blutkörperchen erhöhen, deren Deformation verhindern, und eine Methode zur genetischen Korrektur entwickelt von Hämoglobinmutationen basierend auf Peptidonukleinsäuren.
