2023 Autor: Bryan Walter | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-24 23:09
FOXO4-Struktur
Ein modifiziertes natürliches Protein, das von niederländischen, österreichischen und amerikanischen Wissenschaftlern synthetisiert wurde, hat die toxischen Wirkungen der Chemotherapie und die physiologischen Zeichen des Alterns bei Mäusen durch gezielte Entfernung von gealterten Zellen beseitigt. Die Ergebnisse der Arbeit wurden in der Zeitschrift Cell veröffentlicht.
Die replizierende Zellalterung oder Seneszenz ist ein Zustand, bei dem Zellen mit akkumulierten DNA-Schäden und Erschöpfung der DNA-Reparaturmechanismen aufhören, sich zu teilen. Es dient als natürlicher Abwehrmechanismus gegen die Entstehung von Krebs, überträgt aber den Zellstoffwechsel auf die Synthese von Substanzen, die Entzündungsreaktionen und oxidativen Stress (Schädigung von Zellstrukturen durch reaktive Sauerstoffspezies) aktivieren. Eine Zelle kann lange Zeit in diesem Zustand verbleiben, ohne Apoptose (programmierter Tod) zu erleiden. Die Anhäufung von gealterten oder seneszenten Zellen führt zu altersbedingten Veränderungen im Gewebe und im gesamten Organismus.
Auf der Suche nach zellulären Mechanismen, die seneszente Zellen vor Apoptose schützen, analysierten Forschende der Erasmus-Universität, der Medizinischen Universität Graz und des Bakov-Forschungsinstituts für Altern das Transkript normaler und künstlich gealterter menschlicher Fibroblasten.
Es stellte sich heraus, dass in gealterten Zellen die für die Apoptose verantwortlichen Gene aktiviert sind, deren Wirkung jedoch durch den Transkriptionsfaktor FOXO4 behindert wird. Die Unterdrückung der Expression dieses Faktors durch synthetische RNA reduzierte die Lebensfähigkeit solcher Zellen stark. Weitere Experimente zeigten, dass sich FOXO4 im Bereich der dauerhaft geschädigten DNA-Regionen (DNA-SCARS) neben dem wichtigsten Antitumorprotein p53, das die Apoptose reguliert, anreichert und mit diesem Protein interagieren kann, wodurch das Absterben von seneszenten Zellen verhindert wird.
Um die Rolle dieser Interaktion aufzuklären, synthetisierten die Wissenschaftler FOXO4 mit einer modifizierten p53-Bindungsstelle. Das resultierende Protein FOXO4-DRI verhinderte in vitro die Interaktion von FOXO4 mit p53. Durch die Erhöhung der Lipophilie von FOXO4-DRI, um das Eindringen in die Zelle zu erleichtern, führten die Forscher es in die Kultur von gealterten Fibroblasten ein und waren überzeugt, dass diese Substanz die Freisetzung von p53 aus dem Zellkern gewährleistet und die Apoptose stimuliert.
FOXO4-DRI-Wirkung auf Molekül-, Zell-, Gewebe- und Körperebene
FOXO4-DRI wurde dann an Mäusen mit drei Alterungsmustern getestet: induziert durch das Chemotherapeutikum Doxorubicin, beschleunigt durch genetische Veränderung und natürlich. Es stellte sich heraus, dass diese Substanz selektiv auf seneszente Zellen einwirkt und deren Apoptose verursacht. Dies führte wiederum zur Wiederherstellung der durch Doxorubicin beeinträchtigten Leberfunktionen und kehrte auch altersbedingte Veränderungen wie verminderte Ausdauer, Verschlechterung der Nierenfunktion und Haarausfall bei Tieren mit allen Arten des Alterns um. Es wurden keine ausgeprägten Nebenwirkungen beobachtet.
Dieselbe Maus vor und nach der FOXO4-DRI-Therapie
„Eine auf gealterte Zellen abzielende Therapie ist daher ratsam, wenn bereits eine [altersbedingte] Verschlechterung des Gesundheitszustands eingetreten ist und die Gewebehomöostase effektiv wiederherstellen kann“, schreiben die Autoren. Ob die FOXO4-DRI-Therapie beim Menschen wirksam und sicher ist, bleibt in weiteren Experimenten abzuwarten.
Früher verlängerten Wissenschaftler die Lebensdauer von genetisch veränderten Mäusen um ein Drittel, bei denen seneszente Zellen unter dem Einfluss einer speziell entwickelten synthetischen Droge starben - dieses Experiment bestätigte die Rolle solcher Zellen beim Altern. Einem anderen Forscherteam gelang es, den Prozess der Zellalterung umzukehren, indem es Mitochondrien aus ihnen entfernte.
